CAD工具新开发 可用于生物设计RNA控制系统

(中国软件网讯)据《每日科学》报道--计算机辅助设计(CAD)工具使得人们有可能制造出含数百万个晶体管的集成电路，在生物科学领域，这一天可能很快就会来临。美国能源部(DOE)联合生物能源研究所(JBEI)的研究人员已开发出CAD模型和模拟RNA分子，这使得工程生物元件或"RNA器件"用于控制微生物的基因表达。这对于基于微生物的可持续生产高级生物燃料、生物降解塑料、治疗性药物以及从其他许多衍生自石化的商品来说，具有巨大的潜力。

"由于生物系统在多个尺度上呈现出功能性复杂，一个很大的问题就是，能否创造出有效的设计工具来增加微生物系统的规模和复杂度以满足我们特定的需要，"Jay Keasling说，JBEI的主任及合成生物学和代谢工程领域的世界权威学者。"我们的工作为开发CAD平台用于设计复杂的基于RNA的控制系统奠定了基础，这个系统可以处理细胞内的信息以及编程海量基因的表达。或许更重要的是，我们为研究RNA功能提供了框架以及展示了用生化-生物物理模型来开发生物学精密设计-驱动工程策略的巨大潜力。"

Keasling，任职于劳伦斯博客里国家实验室(伯克利实验室)和加州大学(UC)伯克利分析，是发表于《科学》期刊上描述这些工作的文章作者。这篇文章的标题是：模型驱动的工程RNA器件定量编程基因的表达。其他共同作者有James Carothers, Jonathan Goler and Darmawi Juminaga。

合成生物学是一项新兴的科学领域，涉及新型生物设备，如设计或建造分子、基因电路或细胞，或者对现有的生物系统例如微生物进行重新设计或改造。一个主要的目的就是从简单廉价及可再生材料以一种可持续的方式生产宝贵的化学产物。正如其他工程学科，用CAD工具模拟和设计基于局部组件行为的全局功能，对于构建复杂的生物设备或系统来说非常重要。然而，直到这项工作，能用于生物学的CAD类的模型和模拟工具十分有限。

"确定相关的设计参数及定义所期望的组件行使行为的域是其他工程学科开发CAD工具的关键步骤，"Carothers说，生物工程师及《科学》论文的第一作者，他是Keasling研究组及JBEI和加州定量生物科学研究所的成员。"我们应用普遍的工程策略管理复杂的功能，以开发CAD类的模型和模拟工具来设计基于RNA的基因控制系统。最终，我们想开发出CAD平台用于合成生物学，来与发现于其他更复杂工程学科的工具竞争，我们把这项工作看做是迈向那个方向重要的技术性和概念性一步。"

Keasling，Carothers和他们的共同作者将他们设计-驱动的方法聚焦于能折叠成复杂三维性状的RNA序列，即核酶和适体酶。和蛋白质类似，核酶和适体酶能够结合代谢产物、催化反应、控制细菌酵母和哺乳细胞中的基因表达。利用生化功能的机制模型和RNA折叠的生物物理刺激，将具有定量地可预测的功能核酶和适体酶器件相互组装在一起，使其具有与体外、体内及硅片上的元件相同的特性。随后将这些模型和设计策略进行验证，建设28个基因表达器件用于大肠杆菌。在测试中，这些器件表现出优异的符合度--94%的正确性--预测和实测的基因表达水平之间。

"我们需要制定足够复杂的模式来捕捉模拟系统功能所需的细节，但在原件特性或设计变量的测量性和可调性方面却要有尽可能简单的架构，"Carothers说。"我们任务，设计变量作为系统的一部分能够可预测地修改，就像化学工程师能够通过转动旋钮调整一个化工厂的运行控制流体的流动。在这里，旋钮转动由RNA折叠和核酶催化的特定催化动力学代表，我们的模型需要能够告诉我们，这些旋钮的转动组合如何影响整个系统的功能。"

JBEI研究人员目前正使用RNA的CAD模型和模拟及构建的核酶和适体酶帮助他们编程代谢途径以增加微生物燃料的产量。JBEI是美国能源部科学办公室成立的三大美国能源部(DOE)生物能源研究中心之一，以推进清洁、绿色、可再生生物燃料的商业化生产。JBEI成功的关键在于微生物的工程化，即能够降解木质纤维生物质和从糖类合成运输燃料，可以代替现今发动机中的汽油、柴油、喷气燃料。

"除了先进的生物燃料，我们也在研究工程微生物从可再生原料生产一些用传统有机化学技术很难达到廉价、高产的化学物质，"Carothers说。

尽管JBEI开发的RNA模型和模拟还远不是一个全面的RNA的CAD平台，但Keasling、Carothers和他们的合作者正在朝着这一目标前进。

"我们也在积极使我们的模型和模拟更便于那些可能不想成为RNA控制系统专家但仍想在他们自己的工作中使用我们方法和RNA元件的研究人员使用，"Carothers说。

尽管JBEI的工作重点在于大肠杆菌和先进生物燃料的微生物生产，这篇《科学》论文的作者们相信，他们的想法和观念也能够用于编程哺乳动物系统和细胞中的功能。

"我们最近发起的一个研究项目，以探讨如何用我们的方法来设计基于RNA的基因控制系统以促进再生医学疗法的安全性和有效性，如使用培养的干细胞治疗诸如糖尿病和帕金森等疾病，"Carothers说。

这项研究获得了美国能源部科学办公室的部分资助，及合成生物学工程技术研究中心(SynBERC)的国家科学基金支持。